公元前240年（秦王政七年），庄襄王的生母夏太后去世。孝文王后叫华阳太后，和孝文王合葬在寿陵。夏太后的儿子庄襄王葬在芷阳，所以夏太后另外单独埋葬在杜原之东，称“向东可以看到我的儿子，向西可以看到我的丈夫。在百年之后，旁边定会有个万户的城邑”。
公元前238年（秦王政九年），有人告发嫪毐实际并不是宦官，常常和赵太后淫乱私通，并生下两个儿子，都把他们隐藏起来，还和赵太后密谋说“若是秦王死去，就立这儿子继位”。于是秦王命法官严查此事，把事情真相全部弄清，事情牵连到相国吕不韦。这年九月，把嫪毐家三族人众全部杀死，又杀太后所生的两个儿子，并把赵太后迁到雍地居住。
忧惧自尽
秦王想杀掉相国吕不韦，但因他侍奉先王有很大功劳，还有很多宾客辩士为他说情，所以秦王不忍心处罚吕不韦。
公元前237年（秦王政十年）十月，免去了吕不韦的相邦职务。等到齐人茅焦劝说秦王，秦王这才到雍地迎接赵太后，使她又回归咸阳，但把吕不韦遣出京城，前往河南的封地。
又过了一年多，各诸侯国的宾客使者络绎不绝，前来问候吕不韦。秦王恐怕他发动叛乱，就写信给吕不韦说：“你对秦国有何功劳？秦国封你在河南，食邑十万户。你对秦王有什么血缘关系？而号称仲父。你与家属都一概迁到蜀地去居住！”吕不韦一想到自己已经逐渐被逼迫，害怕日后被杀，就喝下酖酒自杀而死。 秦王所痛恨的吕不韦、嫪毐都已死去，就让迁徙到蜀地的嫪毐门客都回到京城。
思想主张
先秦风气，名士所养门客人数越众越说明名士声誉高。比如楚有春申君，赵有平原君，齐有孟尝君，魏有信陵君，都是礼贤下士求贤若渴的政治名人，在列国间享有极高声望。吕不韦认为，自己身为强秦相国，比上述诸人自愧不如，因此也招贤纳士，对前来跟随的门客礼遇有加，给予厚待，欲与上述名士的门客相竞。当时各国名士又常以所养宾客能著书立说为荣，所以吕不韦也命门客编纂其所知见闻，一部辉煌的集体创作横空出世，后以他的名义发表，这就是《吕氏春秋》。这是吕不韦执政期间所做的一件大事。在先秦诸子著作中，《吕氏春秋》被列为杂家，其实，这个“杂”不是杂乱无章，而是兼收并蓄，博采众家之长，用自己的主导思想将其贯穿。这部书以黄老思想为中心，“兼儒墨，合名法”，提倡在君主集权下实行无为而治，顺其自然，无为而无不为。用这一思想治理国家对于缓和社会矛盾，使百姓获得休养生息，恢复经济发展非常有利。
吕不韦编著《吕氏春秋》既是他的治国纲领，又给即将亲政的秦始皇提供了执政的借鉴。可惜，由于吕不韦个人的过失，使秦始皇对这部书弃而不用，没有发挥应有的作用。《吕氏春秋》的价值逐渐为后人领悟，成为了解战国诸子思想的重要资料。
历史评价
司马迁：“不韦及嫪毐贵，封号文信侯。人之告嫪毐，毐闻之。秦王验左右，未发。上之雍郊，毐恐祸起，乃与党谋，矫太后玺发卒以反蕲年宫。发吏攻毐，毐败亡走，追斩之好畤，遂灭其宗。而吕不韦由此绌矣。孔子之所谓‘闻’者，其吕子乎？”
司马贞：“不韦钓奇，委质子楚。华阳立嗣，邯郸献女。及封河南，乃号仲父。徙蜀惩谤，悬金作语。筹策既成，富贵斯取。”
刘克庄：“豫建无长虑，旁窥有贩心。绝嬴由吕相，继马乃牛金。”
徐钧：“谋立储君谁孕姬，巨商贩鬻巧观时。十年富贵随轻覆，奇货元来祸更奇。”
张载：“秦市金悬鲁史修，措辞当日两难求。书传果在西迁后，锥口诸儒未必休。”
王世贞：“自古至今以术取富贵秉权势者，毋如吕不韦之秽且卑，然亦无有如不韦之巧者也。凡不韦之所筹筴，皆凿空至难期，而其应若响，彼故自天幸，亦其术有以摄之。”
王士禛：“余素不喜李贽之学，其《藏书》、《续藏书》未尝寓目。近偶观之，其最害道者莫如《论狂狷》一篇。其言谓放勋狂而帝，文王狂而王，泰伯狂而伯，皆狂也。舜也、禹也、汤、武也、太公、周、召，皆狂也。汉高帝，狂之神；文帝，狂之圣也。此等谬论，正如醉梦中呓语，而当时诸名士极推尊之，何哉？若以李斯、桑弘羊、吕不韦、李园、贾诩、董昭为名臣，温峤为逆贼，所谓好恶拂人之性者也。以扬雄、胡广、谯周、冯道为吏隐外臣，亦大谬。”
人物墓冢
吕不韦墓，位于洛阳市东约20公里的偃师市南蔡庄大冢头村东。
吕不韦死后，他的门客害怕秦王，当时叫吕母墓，所以当时秦王派人寻找吕不韦坟墓而一无所获。
河南省偃师市首阳山镇有一大冢头村，因秦相国吕不韦的墓冢在村边而得名。冢顶过去有房屋数十间，驻扎过镇公所、区干队，可知封土之高大。如今墓冢圈进偃师第一高中院内，虽已残损，仍存其岿然气势。1994年12月，首阳山镇为其立纪念碑一座，原西北大学校长、中国思想史研究所所长张岂之教授来偃讲学，参观了吕不韦墓冢并为吕不韦纪念碑奠基，并应偃师古都学会之请，撰写了《秦相国吕不韦墓碑记》，成为一处名人故迹。
影视形象
1986年电视剧《秦始皇》：王伟饰演吕不韦；
1999年电影《荆轲刺秦王》：陈凯歌饰演吕不韦；
2001年电视剧《宰相小甘罗》：吕良伟饰演吕不韦；
2001年电视剧《寻秦记》：郭峰饰演吕不韦；
2003年电视剧《秦始皇》：高明饰演 吕不韦；
2001年电视剧《乱世英雄吕不韦》：张铁林饰演吕不韦；
2004年电视剧《荆轲传奇》：张铁林饰演吕不韦。